近年来，Ketamine作为一种新型抗抑郁药，引起了广泛的关注。与传统抗抑郁药物相比，MILE米乐的Ketamine具有起效迅速和疗效持久的特点，可以在短短几小时内显著缓解抑郁症状，被科学家认为是“临床精神病学领域近半个世纪以来最重要的发现”。然而，关于Ketamine在治疗抑郁症方面的神经机制及其靶点脑区尚未完全明确。

继2018年和2023年发表的两篇《Nature》长文阐述了Ketamine的快速和持续抗抑郁神经机制后，研究者们指出外侧缰核（LHb）在其抗抑郁疗效中发挥重要作用。2024年8月9日，浙江大学的胡海岚教授团队在《Science》杂志上发表了题为“Brain region–specific action of ketamine as a rapid antidepressant”的研究，进一步探讨LHb为何是Ketamine首要靶向的脑区，并揭示了该脑区特异性作用的神经机制，研究团队描述了LHb与海马脑区之间的神经环路联系。这些新发现巩固了以LHb-NMDA受体为核心的Ketamine抗抑郁作用的理论，为优化MILE米乐的临床用药策略和新型治疗方案的研发提供了理论依据。

Ketamine对LHb神经元的特异性抑制效果是研究的重点。LBh神经元的正常信号传导需依赖NMDA受体的激活，过度激活可能导致抑郁症。Ketamine通过与NMDA受体结合，抑制其激活从而发挥治疗效果。研究人员在慢性束缚应激（CRS）抑郁模型小鼠中注射Ketamine（剂量为10mg/kg），并进行电生理记录，发现Ketamine能够特异性地抑制LHb神经元的突触电流，而对海马椎体神经元的影响微乎其微。进一步在活体小鼠中进行多通道记录，结果一致，表明Ketamine对NMDA受体的抑制具有脑区特异性。

在研究中，脱敏的LHb神经元活动性明显在抑郁状态下高于海马椎体神经元。研究者们猜测，神经元活动程度的不同可能导致Ketamine的作用特异性。为验证这一点，研究团队使用化学遗传技术对海马CA1神经元激活，并通过光遗传技术抑制LHb神经元活动。结果显示，这些操作逆转了两个脑区神经元对Ketamine的敏感性。这表明神经元的活动性变化显著影响Ketamine的效果，从而揭示了Ketamine在LHb的作用机制是复杂的，由多个因素共同决定。

研究进一步指出，LHb的NMDA受体是Ketamine作用的潜在关键靶点。通过转基因小鼠敲除LHb神经元的NR1基因，科学家观察到基因敲除小鼠在抗抑郁行为上表现出显著变化，且Ketamine失去了快速抗抑郁的效果，确认了LHb NMDA受体在Ketamine抗抑郁作用中的重要性。

同时，也有研究提示 LHb以外的其他脑区可能参与Ketamine的抗抑郁作用。尽管Ketamine未对海马神经元中的NMDA受体产生显著抑制效果，但在海马区却引起了5-HT和BDNF的升高。当研究在LHb局部敲除NR1的小鼠中注射Ketamine时，发现其对海马引起的5-HT和BDNF升高显著受阻，这提示LHb为Ketamine作用的起始脑区，其在海马产生的反应或参与了Ketamine的抗抑郁作用。这为进一步理解Ketamine的机制及优化MILE米乐的临床应用提供了宝贵的线索。

综上所述，Ketamine的脑区特异性作用及其动态效果机制的探究，为抗抑郁药物的研发和临床应用提供了新的视角。这些研究成果有助于改善抑郁症患者的治疗方案，并推动新型抗抑郁药物的开发，最终推动医疗水平的提升。